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Dec 23, 2023

Titanverschleiß aus magnetisch gesteuerten Wachstumsstäben (MCGRs) zur Behandlung von Wirbelsäulendeformitäten bei Kindern

Scientific Reports Band 12, Artikelnummer: 10811 (2022) Diesen Artikel zitieren 3983 Zugriffe 3 Zitate 2 Altmetrische Metrikdetails Magnetisch gesteuerte Wachstumsstäbe (MCGRs) sind eine wirksame Methode

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 10811 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Magnetisch gesteuerte Wachstumsstäbe (MCGRs) sind eine wirksame Behandlungsmethode für früh einsetzende Skoliose (EOS). In den letzten Jahren wurde ein zunehmender Titanverschleiß im Gewebe neben Implantaten und in Blutproben dieser Patienten beobachtet. Ziel dieser Studie ist es, den möglichen Zusammenhang zwischen der Menge des Metallverlusts und dem Titanspiegel im Blut während der MCGR-Behandlung sowie Einflussfaktoren auf den Metallverschleiß zu untersuchen. Insgesamt wurden 44 MCGRs (n = 23 Patienten) nach durchschnittlich 2,6 Jahren Implantation entnommen und mit einem taktilen Messgerät und anschließender Metallverlustberechnung analysiert. Titanplasmaspiegel (n = 23) wurden mittels induktiv gekoppelter Plasma-Massenspektrometrie (ICP-MS) ermittelt. Die Korrelation beider Parameter sowie Einflussfaktoren wurden analysiert. Bei den meisten Implantaten wurde Titanabrieb an MCGRs beobachtet. Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Abnutzung von Metallimplantaten oder den Titanplasmawerten mit der Dauer der MCGR-Implantation, der Anzahl externer Verlängerungsverfahren, dem Gehfähigkeitsstatus des Patienten, Geschlecht, Gewicht oder Größe. Der Materialverlust an den MCGRs zeigte eine positive Korrelation zu den Titan-Blutplasmawerten. Die vorliegende Studie ist eine der ersten Studien, die entnommene MCGRs mithilfe hochpräziser messtechnischer Techniken analysiert und diese Ergebnisse mit ICP-MS-Analysen zur Bestimmung der Bluttitanwerte vergleicht.

Kinder mit progressiver, früh einsetzender Skoliose (EOS) benötigen häufig eine chirurgische Behandlung, um die Deformität zu kontrollieren, das Wachstumspotenzial der Wirbelsäule zu erhalten und das Brustinsuffizienzsyndrom zu verhindern1. In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere wachstumsfreundliche Wirbelsäulenimplantate eingeführt, von denen die meisten wiederholte chirurgische Eingriffe zur Implantatverlängerung erforderten, um das Wachstum der Wirbelsäule zu erhalten. Kürzlich machen magnetisch gesteuerte Wachstumsstäbe (MCGRs) bei einer Untergruppe von EOS-Patienten mehrere chirurgische Verlängerungsverfahren überflüssig2. Eine Reihe von Studien hat über die Ergebnisse zu den kurz- und langfristigen Ergebnissen von MCGRs bei der Behandlung früher Wirbelsäulendeformitäten berichtet3,4,5,6. Während die Fähigkeit, das Fortschreiten der Deformität zu kontrollieren, und der Nutzen ambulanter Distraktionen von MCGRs offensichtlich sind, bestehen weiterhin Bedenken hinsichtlich des Risikos von Komplikationen, einschließlich der Bildung übermäßiger Metallablagerungen.

MCGRs bestehen aus einer biomedizinischen Titanlegierung (Ti-6Al-4V)7. Trotz der biologischen und mechanischen Kompatibilität von Titan wurden in den Stäben8 und im umgebenden Gewebe der Stäbe7,9,10,11 häufig mikroskopisch kleine Metallpartikel beobachtet. Es wurde vermutet, dass Titanabrieb lokal zu Entzündungsreaktionen, Osteolyse oder Implantatlockerung führen kann11,12,13. Darüber hinaus wird angenommen, dass Titanpartikel in den Blutkreislauf gelangen und sich in anderen Geweben und entfernten Organen ansammeln14. Durch die Fähigkeit, reaktive Sauerstoffspezies zu erzeugen, kann Titan oxidativen Stress auslösen und das Krebsrisiko erhöhen15. Diese möglichen Langzeitfolgen implantatbedingter Titanpartikel haben Aufmerksamkeit erregt und Anlass zur Sorge gegeben. Mehrere Studien zeigten erhöhte Titankonzentrationen im Vollblut, Serum oder Urin des Patienten nach der Implantation spinaler Titangeräte bei Kindern9,10.

Auch Abnutzungsspuren als Zeichen von Metallabrieb durch MCGRs wurden beobachtet8,16,17, aber nur wenige Studien verwendeten messtechnische Techniken, um das Ausmaß des Metallabriebs zu charakterisieren16. Die Messung des Abriebs von Implantaten ist eine Herausforderung, insbesondere aufgrund der geringen Veränderungen am Material und der individuellen Formen, in denen sich der Abrieb zeigen kann. Daher ist eine sehr präzise Instrumentierung erforderlich, die den Abrieb in den auftretenden Formen erkennen kann.

Ziel dieser Studie war es, das Ausmaß des Titanverschleißes (d. h. Volumen an abgenutztem Material) bei Kindern während der MCGR-Behandlung und die mögliche Korrelation zwischen Materialverlust an den MCGRs und im Blutplasma gemessenen Titanwerten zu untersuchen. Darüber hinaus wurden patientenbezogene Faktoren (Gewicht, Größe, Geschlecht, Gehfähigkeit) und implantatbezogene Faktoren (Behandlungsdauer, Anzahl der Distraktionseingriffe) bewertet, die möglicherweise den Materialverlust an den Stäben beeinflussen.

Nach der Genehmigung des institutionellen Ethikprüfungsausschusses führten wir eine prospektive Studie an 23 Kindern (Durchschnittsalter 10,7 Jahre, Bereich 7,4–14,9) durch, bei denen Skoliose diagnostiziert wurde (neuromuskuläre n = 19, angeborene n = 2, idiopathische n = 1, syndromale n =). 1), die mit paraspinalen MCGRs mit Rippenwiege und Beckenhakenfixierung mit einem Standard- und einem Off-Set-Implantat behandelt wurden (Abb. 1). Alle Teilnehmer wurden über den Zweck der Studie aufgeklärt und es wurde eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung aller Probanden und ihrer Erziehungsberechtigten eingeholt. Nach der Implantation der MCGRs wurden alle 3 Monate wiederholte standardisierte ambulante Distraktionsverfahren von 5 mm pro Stab durchgeführt. Nach maximaler Dehnung und/oder Komplikationen, die eine Operation erforderten, erfolgte der chirurgische MCGR-Austausch nach durchschnittlich 2,6 Jahren. Während der Operation wurden Blutproben des Patienten entnommen und explantierte MCGRs entnommen. Bei Revisionen aufgrund von Metallose konnten wir keine technischen Schwierigkeiten feststellen. Zur Korrelation mit Titanabrieb und Blutspiegeln wurden demografische und klinische Daten der Patienten untersucht.

Bilaterales MCGR-System zur Korrektur von Wirbelsäulendeformitäten bei Kindern. Anterior-posteriore (a,c) und laterale Röntgenaufnahmen (b,d) eines 6-jährigen Jungen mit neuromuskulärer Skoliose. Die skoliotische Hauptkurve wurde von 71° (a) auf 32° (c) korrigiert, mit zusätzlicher Verbesserung des sagittalen Profils (b,d). Intraoperativ wurde eine Verfärbung des angrenzenden Weichgewebes festgestellt (e).

Nach Einleitung der Anästhesie und vor Beginn der Austausch- oder Revisionsoperation wurden 2–5 ml Vollblut jedes Patienten (n = 23) in EDTA-Monovetten (Sarstedt AG & Co. KG, Deutschland) gesammelt. Vollblutproben von Patienten der Kontrollgruppe (n = 9) wurden entsprechend nach der Anästhesie entnommen. Durch 10-minütige Zentrifugation bei 2000 × g und Raumtemperatur wurden die Zellen vom Plasma getrennt. Der als Plasma bezeichnete Überstand wurde in saubere Röhrchen überführt und aliquotiert und sofort bei –20 °C aufbewahrt.

Zur Untersuchung von Blutplasma auf Titan wurde ein induktiv gekoppeltes Plasma-Massenspektrometer (ICP-MS) Modell 2030 (Shimadzu, Japan) verwendet (Tabelle 1).

Zur Kalibrierung wurden serielle Verdünnungen von ICP-MS-Einzeltitan-Standardlösungen verwendet (Sigma Aldrich Merck-Gruppe, Polen). Darüber hinaus wurde für die ICP-MS Sc in 1 % HNO3 ≥ 99,999 % Spurenmetallbasis (Sigma Aldrich Merck-Gruppe, Polen) als interner Standard verwendet (wird während der Analyse über das T-Stück automatisch hinzugefügt). Entionisiertes Wasser wurde aus dem Wasseraufbereitungssystem Milli-Q Direct 8 (Merck Millipore) bezogen und zur (Vor-)Behandlung und Verdünnung der Proben verwendet. Eine Reihe von Spike-Proben (S1 Humanserum, Normal, BCR637 und S7023 als Matrixsimulationsproben) wurden vorbereitet und analysiert, um die Probenvorbereitungsmethode zu validieren (für die Ti-Analyse sind kein CRM und SRM verfügbar). Die Analyse lag im Bereich der Wiederfindung von 86 bis 110 %. Die Plasmaproben wurden unter Verwendung der Methode der Zugabe von 100 µl Probe + 300 µl HNO3 (70 %, gereinigt durch Redestillation, Sigma Aldrich, Polen) und einer 2-stündigen Vorbehandlung in einem 60 °C warmen Wasserbad hergestellt. Die Nachweisgrenze für Titan lag bei 0,2 ng/ml. Alle Konzentrationen unterhalb dieser Nachweisgrenze wurden als Null eingestuft.

Insgesamt wurden 44 Implantate (NuVasive, USA) von 23 Patienten entnommen (21 Patienten mit bilateralen und zwei Patienten mit unilateralen Implantatsystemen). Nach der Explantation wurden die MCGRs mit H2O2 gereinigt. Sofern noch nicht vollständig ausgedehnt, wurden MCGR magnetisch auf ihre maximale Länge ausgedehnt, so dass der innere Teil des Stabes, der sich im eingefahrenen Zustand in einem Zylinder befindet, zugänglich wurde. An diesem Innenteil, bestehend aus vier Segmenten (Abb. 3a), waren deutliche Spuren von Metallabnutzung sichtbar (Abb. 2a). Zur Bestimmung des Metallverlustvolumens wurden alle Winkelsegmente mit sichtbarem Metallverschleiß mit einem taktilen Messgerät, dem MarSurf LD260 (Mahr GmbH, Deutschland) gemessen (Abb. 2b, c). Ein Tastarm mit Diamantspitze maß taktile Spuren in Längsrichtung entlang der Segmente. Die Geschwindigkeit wurde auf 0,5 mm/s eingestellt, die Auflösung in z betrug 0,8 nm und die Tastkraft betrug 0,75 mN (empfohlene Tastkraft für Rauheitsmessungen nach ISO 3274). Die Messpunktdichte wurde auf 4.000 Messpunkte pro mm (ein Messpunkt alle 0,25 µm) eingestellt. Die Spuren wurden mit der Software MarWin v.11.00-19 (Mahr GmbH, Deutschland) analysiert (Abb. 2d) und das Volumen des Abriebs berechnet (Abb. 3).

Taktile Messung von MCGRs. Auswahl an MCGRs mit vollständig ausgedehnten Innensegmenten, die einen Stab ohne erkennbaren Abrieb (linker Stab) und fünf Stäbe mit Metallabrieb (a) aufweisen. Anzeige eines einzelnen MCGR, der in der MarSurf LD260-Maschine (Mahr GmbH, Deutschland) befestigt ist, wobei jeweils ein Segment nach oben zeigt (b). Die Diamantspitze des Sondenarms wurde so eingestellt, dass sie taktile Längsspuren entlang dieses Segments des MCGR aufzeichnete (c). Screenshot der Software MarWin (Mahr GmbH, Deutschland), mit der die Tiefe, Breite und Fläche einzelner Kerben gemessen wurde, die den Metallabrieb entlang der Tastspuren darstellen (d).

Volumen des abgeriebenen Materials, berechnet aus taktilen Spuren. Schematische Darstellung des Innensegments eines MCGR mit fünf repräsentativen Kerben auf einem Winkelsegment; wobei b die Breite des Segments (a) ist. Neun Längsspuren (A–I) mit einem Abstand von 0,5 mm voneinander wurden in Längsrichtung entlang des Segments aufgezeichnet, sodass die gesamte Breite b (ca. 5 mm) des Segments von regelmäßigen Spuren bedeckt war. In (b) sind zwei repräsentative Kerben (1) und (2) dargestellt. Schematische Darstellung einer Kerbe, wie sie in der Software MarWin dargestellt wird. Mithilfe der Software wurde die 2D-Fläche jeder einzelnen Kerbe (hier FC2) auf jeder einzelnen Spur bestimmt (c). Aus den Flächen wurde durch numerische Integration das Volumen berechnet. Daher wurde die Fläche jeder Kerbe auf einer Leiterbahn (z. B. FA1, FB1 usw.) mit 0,5 mm multipliziert, was dem Abstand zwischen den Leiterbahnen (d) entspricht.

Um das Abriebvolumen zu berechnen, wurden neun parallele Tastspuren mit einem Abstand von 0,5 mm zueinander in Längsrichtung entlang eines Segments aufgezeichnet, sodass die gesamte Breite des Segments von ca. 5 mm mit regelmäßigen Tastspuren bedeckt war. Bei der Durchführung von Vortests haben wir festgestellt, dass neun Spuren mit einem Abstand von 0,5 mm zueinander geeignet sind, die Oberfläche mit einer guten Abdeckung des Stabbereichs abzubilden und dabei die Messzeit angemessen zu halten (ca. 15 Minuten pro Segment). Die Software MarWin wurde verwendet, um die 2D-Fläche jeder Kerbe auf einer Spur zu berechnen, wobei die Kerben abgenutztes Material darstellen. Das 3D-Volumen des Abriebs wurde durch numerische Integration (dh Multiplikation der 2D-Flächen mit 0,5 mm) berechnet (Abb. 3). Die Genauigkeit der Messung wurde mittels Fehlerfortpflanzung anhand der technischen Daten des Messgerätes und des beschriebenen Auswerteverfahrens abgeschätzt. Die berechnete Unsicherheit beträgt etwa 15 % der geschätzten Werte.

Die erhaltenen Daten wurden statistisch mit GraphPad Prism (Microsoft Corporations, USA) überprüft. Alle Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Die statistische Signifikanz wurde mit p < 0,05 (*) bestimmt.

Alle in Studien mit menschlichen Teilnehmern durchgeführten Verfahren entsprachen den ethischen Standards des institutionellen und/oder nationalen Forschungsausschusses sowie der Helsinki-Erklärung von 1964 und ihren späteren Änderungen oder vergleichbaren ethischen Standards. Alle Teilnehmer wurden über den Zweck der Studie informiert und es wurde eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Institutionelle Ethikkommission der Universitätsmedizin Göttingen hat die Studie genehmigt (Aktenzeichen 33.08.17).

Daten von 23 skoliotischen Kindern (14 Frauen, 9 Männer) mit progressiver Skoliose und implantierten MCGRs wurden analysiert (Tabelle 2). Die chirurgische Implantation der ersten Stäbe erfolgte im Durchschnittsalter von 6,4 Jahren (Bereich 1,8–10,9). In zwölf Fällen wurde eine Stabanalyse unter Verwendung der anfänglichen MCGRs durchgeführt, wohingegen bei elf Patienten ein Implantataustausch durchgeführt wurde, bevor die MCGR-Geräteanalyse durchgeführt wurde. Alle analysierten Stäbe wurden zwischen 2015 und 2019 implantiert. Daher wurde die neuste mögliche Implantatgeneration verwendet. Aufgrund der maximalen Verlängerung der MCGRs (n = 20) oder einer erforderlichen komplikationsbedingten Revisionsoperation (n = 3) wurden eine Implantatrevision und eine anschließende MCGR-Geräteanalyse nach 2,6 Jahren (Bereich 0,8–3,4) durchgeführt. Komplikationen, die Revisionen erforderten, traten bei drei Patienten auf und waren Implantatversagen (Bruch des Beckenhakens n = 1, Luxation des Stabes n = 1) oder Implantatinfektion (n = 1). Bis auf eine Stange waren alle beim Entfernen funktionsfähig. In vier Fällen war das Ende des Skelettwachstums erreicht und daher wurde einige Wochen nach der Entfernung des MCGR eine Wirbelsäulenversteifung durchgeführt, wohingegen 16 Patienten bei der Operation zur Entfernung des maximal expandierten Stabes ein neues MCGR erhielten. Die MCGR-Revision und Blutentnahme aller teilnehmenden Patienten (n = 23) erfolgte im Durchschnittsalter von 10,7 Jahren (Bereich 7,4–14,9). Zu diesem Zeitpunkt waren die Patienten durchschnittlich 4,2 Jahre (Bereich 0,9–10,7) mit MCGRs behandelt worden. Es wurden keine offensichtlichen klinischen Symptome oder Beschwerden im Zusammenhang mit Metallose beobachtet. Plasmaproben von neun skoliotischen Kontrollkindern ohne Implantate im Durchschnittsalter von 7,7 Jahren (Bereich 4,8–13,8) wurden in Übereinstimmung mit den Patientenproben analysiert.

Die Messung des Abriebs an den 44 explantierten MCGRs der 23 Patienten zeigte bei allen bis auf einen MCGR (97,7 %) einen Metallverlust. Der Metallverlust war an einem der vier Segmente bei 30 Stäben (68,2 %), an zwei Segmenten bei 10 Stäben (22,7 %) und an drei Segmenten bei 4 Stäben (9,1 %) messbar. Das Volumen des Abriebs pro Stab betrug > 0,001 mm3 in 37 von 44 Fällen (84 %), > 0,002 mm3 in 31 von 44 Fällen (70,5 %), > 0,01 mm3 in 17 Fällen (38,6 %), > 0,05 mm3 in 10 Fällen (22,7 %) und > 0,1 mm3 (0,15 mm3) in einem Fall (2,3 %). Es konnte kein Unterschied zwischen MCGRs auf der konkaven und konvexen Seite der Skoliosekurve beobachtet werden (Abb. 4). Das Ausmaß des Implantatabriebs korrelierte nicht mit dem Zeitpunkt der MCGR-Implantation, der Anzahl der Verlängerungsverfahren, dem Gehfähigkeitsstatus des Patienten, dem Geschlecht, dem Gewicht oder der Größe (Daten nicht gezeigt).

Titanabrieb in mm3 für alle gemessenen Stäbe der 23 Patienten. Bei 21 Patienten wurden zwei Stäbe implantiert (konkav, konvex), während bei zwei Patienten (Patient Nr. 13 und 18) nur ein Implantat auf der konkaven Seite implantiert wurde. Die konvexen Stäbe von Patient 6 und 12 zeigten keinen bzw. sehr geringen Abrieb (0,00016 mm3), während Patient 10 Höchstwerte aufwies (a). Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen dem Abrieb von MCGRs festgestellt, die auf der konkaven oder konvexen Seite der skoliotischen Wirbelsäule implantiert wurden (gepaarter t-Test; p = 0,9913) (b).

Um eine mögliche Korrelation des gemessenen Metallverlusts an den MCGR-Implantaten mit den Titanplasmawerten zu bewerten, wurden während des MCGR-Austauschs oder der Explantationsoperation Blutproben entnommen und diese auch mit gesunden Kontrollpersonen verglichen (n = 9). Die Titanwerte unterschieden sich signifikant (p = 0,020) beim Vergleich von Patienten (durchschnittlich 14,7 ± 11,4 ng/ml) mit gleichaltrigen gesunden Personen (7,4 ± 4,9 ng/ml) (Abb. 5).

Titanplasmaanalyse. Signifikanter Unterschied im Titanverschleiß bei MCGR-Patienten (n = 23) im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen (n = 9; p = 0,020). Ungepaarter t-Test mit Welch-Korrektur (andere SD angenommen).

Die Plasmatitanwerte korrelierten nicht mit dem Zeitpunkt der MCGR-Implantation (der gemessenen Implantationszeit sowie der Gesamtzeit), der Anzahl der Verlängerungsverfahren, dem Gehfähigkeitsstatus des Patienten, dem Geschlecht, dem Gewicht oder der Größe (Daten nicht gezeigt).

Um festzustellen, ob der Metallverlust an den Stäben mit Bluttitan korreliert, wurden nur die Patienten analysiert, deren Implantate zum Zeitpunkt der Blutentnahme die Erstimplantate waren (n = 12). Die lineare Regressionsanalyse zeigte eine positive Korrelation zwischen beiden Titanverschleißmessungen (Abrieb an Implantaten und Titanpartikel in Blutproben) mit R2 = 0,3743 und einer nicht vernachlässigbaren Streuung (Abb. 6a). Darüber hinaus haben wir den Plasmatitanwert jedes Patienten auf das Blutvolumen extrapoliert, um Verzerrungen aufgrund hoher Unterschiede in Alter, Gewicht und damit Blutvolumen der Teilnehmer auszuschließen. Das Blutvolumen wurde auf 80 ml/kg Körpergewicht geschätzt und lag zwischen 1,4 und 4,2 l. Wir gingen davon aus, dass das Plasma 55 % des Gesamtbluts ausmachte, und drückten den Wert in mg Titan im geschätzten Gesamtplasmavolumen für jeden Patienten aus. Ein positiver Zusammenhang zwischen der Abrasionsmethode und diesem extrapolierten Titanwert im Plasma blieb bei R2 = 0,2041 (Abb. 6b).

Korrelation von Abrieb und Titananalyse im Plasma. Für Patienten, deren Implantate zum Zeitpunkt der Blutentnahme die Erstimplantate waren (n = 12), wird eine lineare Regressionsanalyse zwischen Abrieb an Implantaten in mm3 (x-Achse) und Titan in Plasmaproben in ng/ml (y-Achse) angezeigt eine positive Korrelation (R2 = 0,3743; Abweichung der Steigung von Null signifikant p = 0,0345) (a). Bei der Extrapolation der gemessenen Titankonzentrationen auf das geschätzte Gesamtplasmavolumen jedes Patienten blieb die positive Beziehung bestehen (R2 = 0,2041; Abweichung der Steigung von Null nicht signifikant p = 0,1404) (b).

MCGR-Geräte sind zu einer bevorzugten Behandlungsoption für Kinder mit schwerer fortschreitender Wirbelsäulendeformität2 geworden, wodurch wiederholte chirurgische Implantatverlängerungen vermieden werden. Die Wirksamkeit dieser Implantate konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden3,4,5, jedoch bestehen immer noch implantatbedingte Komplikationen. MCGRs werden in der Regel über mehrere Jahre während der kritischen Wachstumsphase bei Kindern implantiert. Daher gewinnen das Ausmaß des Metallverschleißes und die potenziellen Gefahren von Titan im pädiatrischen Organismus für die Bewertung der aktuellen Standardbehandlung von EOS an Bedeutung.

Die vorgestellten Daten berichten über eine Titanverschleißanalyse von 23 pädiatrischen Patienten mit Skoliose sowohl in Blutproben als auch am explantierten MCGR-Implantat selbst. Drei Hauptbeobachtungen konnten festgestellt werden: Erstens wurde bei der Mehrzahl der analysierten Stäbe Titanabrieb beobachtet. Zweitens hatten die Dauer der MCGR-Implantation, die Anzahl externer Verlängerungsverfahren, der Gehfähigkeitsstatus des Patienten, Geschlecht, Gewicht oder Größe keinen Einfluss auf den Metallverschleiß oder die Titanplasmawerte. Drittens zeigte der Materialverlust bei den MCGRs eine positive Korrelation mit den Titan-Blutplasmawerten.

Andere Studien konnten in allen beobachteten Fällen Titanabrieb im Inneren der Stäbe nachweisen8. Es wird vermutet, dass eine außeraxiale Belastung dazu führt, dass die ausfahrende Stange der Stange die Innenfläche des Stangengehäuses berührt8. Eine offensichtliche Metallose im umgebenden Gewebe der Implantate lässt sich entweder durch Wachstumsspuren an der Verlängerungsstange des Stabes aufgrund der hohen Belastung der Stangen während der Verlängerungsvorgänge18 oder durch Austreten von Titanabrieb aus dem Inneren der Stange8 erklären. Wir konnten einen gewissen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß des Metallverlusts an den Stäben und den gemessenen Titanwerten im Blut feststellen. Die Titanwerte im Blutplasma spiegeln jedoch nicht lokale Titanablagerungen im umgebenden Gewebe oder Titan wider, das sich möglicherweise in Organen abgelagert oder ausgeschieden hat. Daher kann aus den vorgelegten Daten kein direkter Zusammenhang mit dem gesamten Titangehalt im kindlichen Körper hergestellt werden.

In der vorliegenden Studie zeigten Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne implantiertes Gerät im Durchschnitt doppelt so hohe Bluttitanwerte (mit einer hohen Varianz zwischen einzelnen Patienten). Auch andere Studien konnten nach der Implantation von Titan-Wirbelsäulenimplantaten erhöhte Titanwerte im Blut feststellen. Li et al. ermittelten dreimal höhere Werte für Patienten mit MCGRs (4,5 ng/ml) als für Kontrollen (1,5 ng/ml)19. Yilgor et al. fanden viermal höhere Titanwerte bei Patienten mit MCGRs (10,2 ng/ml) als bei Kontrollpersonen (2,8 ng/ml)7. Borde et al. fanden sogar noch höhere Werte (15,9 ng/ml) für Patienten mit MCGRs20. Daher liegen unsere Messwerte mit 14,7 ng/mL im Bereich der Literaturwerte.

In der Kontrollgruppe wurden bei einigen Personen bestimmte Titanplasmawerte festgestellt, die vermutlich auf die Exposition gegenüber Körperpflegeprodukten und Kosmetika wie Sonnencreme oder Zahnpasta sowie gegenüber Nahrungsmitteln (z. B. Kaugummis und Süßigkeiten) zurückzuführen sind21, die Quellen darstellen der Titanexposition, die nicht mit pädiatrischen orthopädischen Titanimplantaten in Zusammenhang steht. Einige Autoren haben versucht, den Bereich „normaler“ Titanblutspiegel zu bestimmen, um einen Schwellenwert für ein durch Titan verursachtes Implantatversagen festzulegen22. Die einzelnen Bereiche sind jedoch groß und unterschiedliche methodische Ansätze zur Messung von Metallen im Blut liefern selten dieselben Werte für dieselbe Probe.

Zuverlässige Methoden zur Messung von Titan in biologischen Flüssigkeiten sind rar. Die am häufigsten verwendeten Ansätze sind ICP-MS-basierte Techniken. Diese Methoden erfordern jedoch gut ausgebildete Bediener und verursachen hohe Betriebskosten. Darüber hinaus sind Vergleiche zwischen Laboratorien schwierig, vor allem aufgrund des Mangels an standardisierter Probenvorbereitung, Gerätetyp und -einstellungen sowie analytischem Ansatz23. Daher sollten absolute Titan-Blutwerte sorgfältig interpretiert werden.

Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die das Volumen des Abriebs von MCGRs bestimmt. Verzerrungen durch visuelle Bewertung wurden ausgeschlossen und wir konnten die Breite und Tiefe der Kerben und damit das Volumen des abgeschliffenen Materials mit großer Präzision bestimmen (Auflösung in z 0,8 nm, Messpunktdichte wurde auf einen Messpunkt pro 0,25 µm eingestellt). Die Messung taktiler Spuren ergab außerdem eine rotierende Struktur auf der Oberfläche des Materials, die für das Auge unsichtbar ist. An manchen Stellen schien das Material zu glänzen, was beim visuellen Eindruck auf einen Abrieb in Form einer Kerbe schließen lässt. Die taktile Spur zeigte jedoch keine Kerben, sondern nur einen oberflächlichen Abrieb der rotierenden Struktur.

Einige kleine Abriebspuren direkt an den Kanten einzelner Segmente, die bei einigen Ruten auftraten, konnten nicht erfasst werden, daher kann der Gesamtabrieb der Segmente etwas höher sein als unsere Messwerte. Die eher regelmäßigen Kerbmuster lassen darauf schließen, dass die Bewegung des Innen- und Außenzylinders gegeneinander während der Tragezeit in einer bestimmten Position, die sich bei regelmäßiger Verlängerung verändert, zusätzlich zu den Belastungen während des Verlängerungsvorgangs zu Abrieb führt18. Die Beobachtung, dass Kerben in unserer Studie nur an einem oder zwei, manchmal drei benachbarten Segmenten auftreten, stützt die Hypothese einer außeraxialen Belastung, die zu einseitigem Abrieb führt16. Allerdings sind weitere Untersuchungen mit weiteren Parametern wie Kurvensteifigkeit und koronaler und sagittaler Balance erforderlich, um die Gründe für die Abrasion zu definieren.

In unserer Studie wurde die Leckage am Aktuator der MCGRs nicht als Quelle für Titanverschleißrückstände berücksichtigt. In einer früheren Studie, in der die MCGRs aufgeschnitten wurden, um die internen Komponenten auf Metallverschleiß hin untersuchen zu können, wurde jedoch nachgewiesen, dass diese Leckage eine wesentliche Quelle von Metallose darstellt8.

Wir konnten weder einen Einfluss der Implantationszeit, der Anzahl der Dehnungen noch des Gewichts, der Größe, des Geschlechts oder des Gehfähigkeitsstatus des Patienten auf den Metallimplantatabrieb oder die Titanplasmawerte feststellen. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Einflüsse einzelner Faktoren in dieser Studienkohorte durch die komplexen Wechselwirkungen mehrerer Faktoren überschattet wurden und dass Einflussfaktoren möglicherweise bei einer größeren, homogeneren Population zu finden sind.

In unserer Studie zeigte die lineare Regressionsanalyse des Metallabriebs und der Titanwerte im Plasma eine positive Korrelation. Erhöhte Titanspiegel im Blut wurden auch bei Patienten mit Implantatversagen24 oder Implantatlockerung25 beobachtet und es wurde vorgeschlagen, dass Titanspiegel im Blut, Serum oder Plasma als Biomarker für die Leistung orthopädischer Implantate verwendet werden könnten22,24,25,26. Messungen von Serumkobalt und Chrom können als Biomarker für den Verschleiß von Gelenkimplantaten aus Metall dienen27,28 und Referenzwerte sind für gut und schlecht funktionierende Hüftimplantate verfügbar29. Für Titan wurden jedoch weder Richtlinien noch normale oder abnormale Blutwerte festgelegt, was teilweise auf technische Herausforderungen und die mangelnde Vergleichbarkeit der Ergebnisse verschiedener Laboratorien zurückzuführen ist23. Kürzlich wurde ein Laborreferenzwert für Blut- und Plasmatitan bei Patienten mit gut funktionierenden Titan-Hüftimplantaten vorgeschlagen (2,2 bzw. 2,56 µg/L für Blut und Plasma)30. Die Autoren schlugen vor, dies sei ein „Ausgangspunkt für weitere Studien, um den klinischen Nutzen von Bluttitan als Biomarker für die Leistung orthopädischer Implantate zu untersuchen“30. Obwohl technische Herausforderungen bestehen und erhöhte Titanwerte möglicherweise nicht bei allen Patienten ein Indikator für die Implantatleistung sind, lohnt es sich, die Möglichkeit weiter zu untersuchen, Titanwerte im Plasma oder anderen Körperflüssigkeiten als potenzielle Biomarker für die Implantatleistung zu verwenden.

Die Tatsache, dass wir mit unserer angewandten taktilen Technik ein Protokoll zur relativ schnellen und wirtschaftlichen Messung von Abrieb in kleinem Maßstab erstellt haben, macht es attraktiv, dieses in zukünftigen Studien in größerem Maßstab zu verwenden, bei denen potenziell Einflussfaktoren auf den Abrieb erkannt werden können. Angesichts der Tatsache, dass die Toxizitätswerte von Titan in Zukunft besser verstanden werden könnten, könnte eine mögliche klinische Anwendung dieser Methode in Betracht gezogen werden – z. B. die Messung des Abriebs von einem Implantat bei der Entfernung, entweder anstelle oder zusätzlich zur Messung des Titanspiegels im Blut. kann dabei helfen, die Titanbelastung eines Patienten zu beurteilen und über eine Behandlung mit weiteren Implantaten zu entscheiden.

Einschränkungen dieser Studie sind die geringe Stichprobengröße und, was noch wichtiger ist, das Fehlen von Daten zu Bluttitanwerten vor der Implantation, um den individuellen Anstieg von Titanpartikeln im Blut abzuschätzen. Weitere Untersuchungen zu möglichen Transportwegen von Titanionen, ihrer Verteilung in Organen und Therapieansätzen gegen die Ausbreitung von Titan im kindlichen Körper würden zu einem besseren Verständnis des Ausmaßes und der langfristigen Auswirkungen des Metallverschleißes durch Implantate bei Kindern führen.

Diese Studie analysierte den Titanabrieb von magnetisch gesteuerten Wachstumsstäben (MCGRs), die Kindern durchschnittlich 2,6 Jahre lang zur Korrektur von Wirbelsäulendeformitäten implantiert wurden, und korrelierte diese Ergebnisse mit Titanplasmawerten. Mit messtechnischen Verfahren konnte der Titanabrieb von MCGRs mit großer Präzision bestimmt werden, und die lineare Regressionsanalyse der Abriebwerte und die mittels ICP-MS ermittelten Titanplasmawerte zeigten eine positive Korrelation. Einflussfaktoren auf die Abrasion wie der Zeitpunkt der Implantation, die Anzahl der Dehnungen oder der Gehfähigkeitsstatus des Patienten konnten nicht ermittelt werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen und potenziellen Gefahren von Titan im Körper von Kindern zu ermitteln, die durch Implantate zur Behandlung von Skoliose verursacht werden.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel enthalten.

Magnetgesteuerter Wachstumsstab

Skoliose im Frühstadium

Hochauflösendes induktiv gekoppeltes Plasma-Massenspektrometer

MilliNewton

Campbell, RM et al. Die Merkmale des Brustinsuffizienzsyndroms im Zusammenhang mit fusionierten Rippen und angeborener Skoliose. J. Knochengelenkchirurg. Bin. 85-A, 399–408 (2003).

Artikel Google Scholar

Cheung, KM-C. et al. Magnetisch gesteuerte Wachstumsstäbe für schwere Wirbelsäulenverkrümmungen bei kleinen Kindern: Eine prospektive Fallserie. Lancet London. Engl. 379, 1967–1974 (2012).

Artikel Google Scholar

Abdelaal, A., Munigangaiah, S., Trivedi, J. & Davidson, N. Magnetisch gesteuerte Wachstumsstäbe bei der Behandlung von früh einsetzender Skoliose. Knochen Jt. Offen 1, 405–414 (2020).

Artikel Google Scholar

Lorenz, HM et al. Magnetisch gesteuerte Geräte parallel zur Wirbelsäule bei Kindern mit spinaler Muskelatrophie. JB JS Open Access 2, e0036 (2017).

Artikel Google Scholar

Subramanian, T. et al. Eine sechsjährige Beobachtungsstudie mit 31 Kindern mit früh einsetzender Skoliose, die mit magnetisch gesteuerten Wachstumsstäben behandelt wurden, mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens zwei Jahren. Knochen Jt. J. 100-B, 1187–1200 (2018).

Artikel CAS Google Scholar

Thakar, C. et al. Systematische Übersicht über die Komplikationen im Zusammenhang mit magnetisch gesteuerten Wachstumsstäben zur Behandlung von Skoliose im Frühstadium. EUR. Wirbelsäule J. Aus. Publ. EUR. Wirbelsäulensozi. EUR. Wirbelsäulenverformung. Soc. EUR. Sekte. Cerv. Wirbelsäule Res. Soc. https://doi.org/10.1007/s00586-018-5590-4 (2018).

Artikel Google Scholar

Yilgor, C. et al. Metallionenfreisetzung bei wachstumsfreundlicher Instrumentierung für früh einsetzende Skoliose: Eine vorläufige Studie. Wirbelsäulenverformung. 6, 48–53 (2018).

Artikel Google Scholar

Joyce, TJ, Smith, SL, Rushton, PRP, Bowey, AJ & Gibson, MJ Analyse explantierter magnetisch gesteuerter Wachstumsstäbe aus sieben Wirbelsäulenzentren im Vereinigten Königreich. Wirbelsäule 43, E16-22 (2018).

Artikel Google Scholar

Cundy, TP et al. Titan-, Niob- und Aluminiumspiegel im Serum zwei Jahre nach der instrumentellen Wirbelsäulenfusion bei Kindern: Sagt die Oberfläche des Implantats den Metallionenspiegel im Serum voraus? EUR. Wirbelsäule J. Aus. Publ. EUR. Wirbelsäulensozi. EUR. Wirbelsäulenverformung. Soc. EUR. Sekte. Cerv. Wirbelsäule Res. Soc. 23, 2393–2400 (2014).

Artikel Google Scholar

Lukina, E. et al. Metallkonzentrationen im Blut und Gewebe nach der Implantation von Titan-Wachstumsführungs-Gleitinstrumenten. Wirbelsäule J. Aus. J. North Am. Wirbelsäulensozi. 16, 380–388 (2016).

Artikel Google Scholar

Zhang, T. et al. Systematische Untersuchung der Metallose im Zusammenhang mit der magnetisch gesteuerten Wachstumsstabimplantation bei früh einsetzender Skoliose. Knochen Jt. J. 102-B, 1375–1383 (2020).

Artikel Google Scholar

Cunningham, BW et al. Die Wirkung von Abriebpartikeln auf Wirbelsäuleninstrumenten. Ein In-vivo-Kaninchenmodell und eine angewandte klinische Studie mit entnommenen Instrumentenkoffern. Wirbelsäule. J. Aus. J. North Am. Wirbelsäulensozi. 3, 19–32 (2003).

Artikel Google Scholar

Mochida, Y., Bauer, TW, Nitto, H., Kambic, HE & Muschler, GF Einfluss der Stabilität und der mechanischen Eigenschaften einer Wirbelsäulenfixierungsvorrichtung auf die Produktion von Verschleißpartikeln in vivo. J. Biomed. Mater. Res. 53, 193–198 (2000).

3.0.CO;2-3" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F%28SICI%291097-4636%282000%2953%3A3%3C193%3A%3AAID-JBM1%3E3.0.CO%3B2-3" aria-label="Article reference 13" data-doi="10.1002/(SICI)1097-4636(2000)53:33.0.CO;2-3">Artikel CAS Google Scholar

Rubio, JC et al. Bestimmung metallischer Spuren in Nieren, Leber, Lunge und Milz von Ratten mit metallischen Implantaten nach langer Implantationszeit. J. Mater. Wissenschaft. Mater. Med. 19, 369–375 (2008).

Artikel CAS Google Scholar

Coen, N., Kadhim, MA, Wright, EG, Case, CP & Mothersill, CE Partikeltrümmer von einer Titanmetallprothese induzieren genomische Instabilität in primären menschlichen Fibroblastenzellen. Br. J. Cancer 88, 548–552 (2003).

Artikel CAS Google Scholar

Wei, JZ et al. Die mechanische Verschleißanalyse hilft, einen Fehlermechanismus bei geborgenen, magnetisch gesteuerten Wachstumsstäben zu verstehen: Eine Rückholstudie. BMC Muskel-Skelett. Unordnung. 21, 1–11 (2020).

Artikel Google Scholar

Panagiotopoulou, VC et al. Analyse eines Versagensmechanismus bei geborgenen magnetisch gesteuerten Wirbelsäulenstäben. EUR. Spine J. 26, 1699–1710 (2017).

Artikel Google Scholar

Teoh, KH et al. Metallose nach Implantation magnetisch gesteuerter Wachstumsstäbe bei der Behandlung von Skoliose: Eine Fallserie. Knochen Jt. J. 98-B, 1662–1667 (2016).

Artikel CAS Google Scholar

Li, Y., Graham, CK, Robbins, C., Caird, MS & Farley, FA Erhöhte Serumtitanspiegel bei Kindern mit früh einsetzender Skoliose, die mit wachstumsfreundlichen Instrumenten behandelt wurden. J. Pädiatr. Orthop. 40, e420–e423 (2020).

Artikel Google Scholar

Borde, MD, Sapare, S., Schutgens, E., Ali, C. & Noordeen, H. Analyse der Serumspiegel von Titan- und Aluminiumionen bei Patienten mit früh einsetzender Skoliose, die mit dem magnetischen Wachstumsstab operiert wurden – eine Studie an einem einzigen Zentrum von 14 Patienten. Wirbelsäulenverformung. 9, 1473–1478 (2021).

Artikel Google Scholar

Weir, A., Westerhoff, P., Fabricius, L., Hristovski, K. & von Goetz, N. Titandioxid-Nanopartikel in Lebensmitteln und Körperpflegeprodukten. Umgebung. Wissenschaft. Technol. 46, 2242–2250 (2012).

Artikel CAS ADS Google Scholar

Swiatkowska, I., Martin, N. & Hart, AJ Titanspiegel im Blut als Biomarker für den Verschleiß orthopädischer Implantate. J. Trace Elem. Med. Biol. Orgel Soc. Bergmann. Verfolge Elem. GMS 53, 120–128 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Koller, D. et al. Analyse der löslichen oder aus Titandioxid gewonnenen Titanwerte im menschlichen Vollblut: Konsens aus einem Laborvergleich. Analyst 143, 5520–5529 (2018).

Artikel CAS ADS Google Scholar

McAlister, IP & Abdel, MP Erhöhter Serumtitanspiegel als Marker für ein Versagen bei einem modularen, geriffelten, konischen Schaft aus Titan. Orthopädie 39, e768–e770 (2016).

Artikel Google Scholar

Liu, TK, Liu, SH, Chang, CH & Yang, RS Konzentration von Metallelementen im Blut und Urin bei Patienten mit zementfreier Knieendoprothetik. Tohoku J. Exp. Med. 185, 253–262 (1998).

Artikel CAS Google Scholar

Jacobs, JJ et al. Können Metallwaagen zur Überwachung von Metall-auf-Metall-Hüftendoprothesen verwendet werden? J. Arthroplasty 19, 59–65 (2004).

Artikel Google Scholar

Sampson, B. & Hart, A. Klinischer Nutzen von Blutmetallmessungen zur Beurteilung des Versagens von Metall-auf-Metall-Hüftimplantaten. Ann. Klin. Biochem. Int. J. Lab. Med. 49, 118–131 (2012).

Artikel CAS Google Scholar

De Smet, K. et al. Metallionenmessung als diagnostisches Instrument zur Identifizierung von Problemen bei der Metall-auf-Metall-Hüftoberflächenerneuerung. J. Bone Jt. Surg. 90 (Suppl 4), 202–208 (2008).

Artikel Google Scholar

Hart, AJ et al. Sensitivität und Spezifität von Kobalt- und Chrommetallionen im Blut zur Vorhersage des Versagens eines Metall-auf-Metall-Hüftgelenkersatzes. J. Knochengelenkchirurg. Br. 93-B, 1308–1313 (2011).

Artikel Google Scholar

Swiatkowska, I. et al. Titanspiegel im Blut und Plasma im Zusammenhang mit gut funktionierenden Hüftimplantaten. J. Trace Elem. Med. Biol. 57, 9–17 (2020).

Artikel CAS Google Scholar

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Die Autoren (KAL, LB, KT, HML und AKH) sind Mitglieder des Europäischen Referenznetzwerks für seltene neuromuskuläre Erkrankungen (ERN EURO-NMD).

Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL. Ein Teil der Studie wurde gefördert durch das BMBF (FKZ: 13GW0302B) und Uniwersytet im. Adama Mickiewicza w Poznaniu, Fakultät für Chemie.

Kinderorthopädie, Klinik für Unfallchirurgie, Orthopädie und Plastische Chirurgie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen, Deutschland

K. A. Lüders, L. Braunschweig, A. Wichmann, S. E. Güsewell, T. C. Trüe, K. Tsaknakis, H. M. Lorenz & A. K. Hell

Fakultät für Chemie, Adam-Mickiewicz-Universität, Posen, Polen

A. Zioła-Frankowska, A. Stojek, D. Jakkielska und M. Frankowski

Klinische Chemie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen, Deutschland

GH Dihazi & F. Streit

Mahr GmbH, Göttingen, Deutschland

S. Lüders & J. Schlie

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LB, GHD, FS, HML und AKH haben die Idee und das Design der Studie initiiert. KT, HML und AKH rekrutierten Teilnehmer. KAL, AZF, AS, DJ, AW, SEG, TCT, SL, JS und MF haben alle Proben und Daten erfasst. KAL, SL und JS trugen maßgeblich zur Datenanalyse und statistischen Analyse bei. Die Interpretation der Daten erfolgte durch KAL, LB, GHD, FS, MF und AKHKAL, LB und AKH verfassten den ersten Entwurf. Alle Autoren gaben der eingereichten Version ihre endgültige Genehmigung und erklärten sich bereit, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein.

Korrespondenz mit AK Hell.

Alle Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Teile der Messzeit bei der Mahr GmbH wurden aus BMBF-Mitteln der UMG finanziert.

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Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Lüders, KA, Braunschweig, L., Zioła-Frankowska, A. et al. Titanverschleiß aus magnetisch gesteuerten Wachstumsstäben (MCGRs) zur Behandlung von Wirbelsäulendeformitäten bei Kindern. Sci Rep 12, 10811 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15057-1

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Eingegangen: 4. Januar 2022

Angenommen: 17. Juni 2022

Veröffentlicht: 25. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15057-1

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